Selama bertahun-tahun terdapat anggapan bahwa sangatlah sulit untuk mendapatkan kemoterapi antivirus dengan selektivitas yang tinggi. Siklus replikasi virus yang dianggap sangat mirip dengan metabolisme normal manusia menyebabkan setiap usaha untuk menekan reproduksi virus juga dapat membahayakan sel yang terinfeksi. Bersamaan dengan berkembangnya ilmu pengetahuan dan pengertian yang lebih dalam mengenai tahap-tahap spesifik dalam replikasi virus sebaga target kemoterapi anti virus, semakin jelas bahwa kemoterapi pada infeksi virus dapat dicapai dan reproduksi virus dapat ditekan dengan efek yang minimal pada sel hospes (Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, 2007).
Siklus replikasi virus secara garis besar dapat dibagi menjadi 10 langkah: adsorpsi virus ke sel (pengikatan, attachment), penetrasi virus ke sel, uncoating (dekapsidasi), transkripsi tahap awal, translasi tahap awal, replikasi genom virus, transkripsi tahap akhir, assembly virus da penglepasan virus. HIV juga mengalami tahapn-tahapan diatas dengan bebrapa modifikasi yaitu pada transkripsi awal (tahap 4) yang digati dengan reverse transcription ; translasi awal (tahap 5) diganti dengan integrasi ; dan tahap akhir (assembly dan peglepasan) terjadi bersamaan sebagai proses “budding” dan diikuti dengan maturasi virus. Semua tahap ini dapat menjadi target intervensi kemoterapi. Selain daripada tahapan yang spesifik pada replikasi virus, ada sejumlah enzim hospes dan proses-proses yang melibatkan sel hospes yang berperan dalam sintesis protein virus. Semua proses ini juga dapat dipertimbangkan sebagai target kemoterapi antivirus. Anti virus atau anti viral secara topikal digunakan sebagai pengobatan untuk infeksi virus pada kulit atau membran mukosa (Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, 2007). Anti virus topikal bertujuan untuk membantu terapi agar lebih efektif (Medicastore, 2006).
GOLONGAN OBAT ANTIRETROVIRUS
I. NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITOR ( NRTI )
Reverse transkripstase (RT ) mengubah RNA virus menjadi DNA proviral sebelum bergabung dengan kromosom hospes. Karena antivirus golongan ini bekerja pada tahap awal replikasi HIV, obat obat golongan ini menghambat terjadinya infeksi akut sel yang rentan, tapi hanya sedikit berefek pada sel yang telah terinfeksi HIV. Untuk dapat bekerja, semua obat golongan NRTI harus mengalami fosforilasi oleh enzim sel hospes di sitoplasma. Yang termasuk komplikasi oleh obat obat ini adalah asidosilaktat dan hepatomegali berat dengan steatosis (Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, 2007).
A. Zidovudin
1. Mekanisme kerja
Target zidovudin adalah enzim reverse transcriptase (RT) HIV. Zidovudin bekerja dengan cara menghambat enzim reverse transcriptase virus, setelah gugus asidotimidin (AZT) pada zidovudin mengalami fosforilasi. Gugus AZT 5’- mono fosfat akan bergabung pada ujung 3’ rantai DNA virus dan menghambat reaksi reverse transcriptase.
2. Resistensi
Resistensi terhadap zidovudin disebabkan oleh mutasi pada enzim reverse transcriptase. Terdapat laporan resisitensi silang dengan analog nukleosida lainnya.
3. Spektrum aktivitas : HIV(1&2)
4. Indikasi
Infeksi HIV, dalam kombinasi dengan anti HIV lainnya (seperti lamivudin dan abakafir)
5. Farmakokinetik
Obat mudah diabsorpsi setelah pemasukan oral dan jika diminum bersama makanan, kadar puncak lebih lambat, tetapi jumlah total obat yang diabsorpsi tidak terpengaruh. Penetrasi melewati sawar otak darah sangat baik dan obat mempunyai waktu paruh 1jam. Sebagian besar AZT mengalami glukuronidasi dalam hati dan kemudian dikeluarkan dalam urine.
6. Dosis
Zidovudin tersedia dalam bentuk kapsul 100 mg, tablet 300 mg dan sirup 5 mg /5ml disi peroral 600 mg / hari
7. Efek samping : anemia, neotropenia, sakit kepala, mual.
(Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, 2007)
B. Didanosin
1. Mekanisme kerja
Obat ini bekerja pada HIV RT dengan cara menghentikan pembentukan rantai DNA virus.
2. Resistensi
Resistensi terhadap didanosin disebabkan oleh mutasi pada reverse transcriptase.
3. Spektrum aktivitas : HIV (1 & 2)
4. Indikasi
Infeksi HIV, terutama infeksi HIV tingkat lanjut, dalam kombinasi anti HIV lainnya.
5. Farmakokinetik
Karena sifat asamnya, didanosin diberikan sebagai tablet kunyah, buffer atau dalam larutan buffer. Absorpsi cukup baik jika diminum dalam keadaan puasa; makanan menyebabkan absorpsi kurang. Obat masuk system saraf pusat tetapi kurang dari AZT. Sekitar 55% obat diekskresi dalam urin.
6. Dosis
Tablet & kapsul salut enteric peroral 400 mg / hari dalam dosis tunngal atau terbagi.
7. Efek samping : diare, pancreatitis, neuripati perifer.
(Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, 2007)
C. Zalsitabin
1. Mekanisme kerja
Obat ini bekerja pada HIV RT dengan cara menghentikan pembentukan rantai DNA virus.
2. Resistensi
Resistensi terhadap zalsitabin disebakan oleh mutasi pada reverse transcriptase. Dilaporkan ada resisitensi silang dengan lamivudin.
3. Spektrum aktivitas : HIV (1 & 2)
4. Indikasi
Infeksi HIV, terutama pada pasien HIV dewasa tingkat lanjut yang tidak responsive terhadap zidovudin dalam kombinasi dengan anti HIV lainnya (bukan zidanudin).
5. Farmakokinetik
Zalsitabin mudah diabsorpsi oral, tetapi makanan atau MALOX TC akan menghambat absorpsi didistribusi obat ke seluruh tubuh tetapi penetrasi ke ssp lebih rendah dari yang diperoleh dari AZT. Sebagai obat dimetabolisme menjadi DITEOKSIURIDIN yang inaktif. Urin adalah jalan ekskresi utama meskipun eliminasi pekal bersama metabolitnya.
6. Dosis
Diberikan peroral 2,25 mg / hari(1 tablet 0,75 mg tiap 8 jam)
7. Efek samping : Neuropati perifer, stomatitis, ruam dan pancreatitis.
(Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, 2007)
D. Stavudin
1. Mekanisme kerja
Obat ini bekerja pada HIV RT dengan cara menghentikan pembentukkan rantai DNA virus.
2. Resistensi
Disebabkan oleh mutasi pada RT kodon 75 dan kodon 50.
3. Spektrum aktivitas : HIV tipe 1 dan 2
4. Indikasi
Infeksi HIV terutama HIV tingkat lanjut, dikombinasikan dengan antiHIV lainnya.
5. Farmakokinetik
Stavudin adalah analog timidin dengan ikatan rangkap antara karbon 2’ dan 3’ dari gula.Stavudin harus diubah oleh kinase intraselular menjadi triposfat yang menghambat transcriptase reverse dan menghentikan rantai DNA.
6. Dosis : Per oral 80 mg/hari (1 kapsul 40 mg, setiap 12 jam).
7. Efek samping : Neuropati periver, sakit kepala, mual, ruam.
(Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, 2007)
E. Lamivudin
1. Mekanisme kerja
Obat ini bekerja pada HIV RT dan HBV RT dengan cara menghentikan pembentukan rantai DNA virus.
2. Resistensi
Disebabkan pada RT kodon 184. Terdapat laporan adanya resistensi silang dengan didanosin dan zalsitabin.
3. Spektrum aktivitas : HIV ( tipe 1 dan 2 ) dan HBV.
4. Indikasi
Infeksi HIV dan HBV, untuk infeksi HIV, dalam kombinasi dengan anti HIV lainnya (seperti zidovudin,abakavir).
5. Farmakokinetik
Ketersediaan hayati lamivudin per oral cukup baik dan bergantung pada ekskresi ginjal.
6. Dosis
Per oral 300 mg/ hari ( 1 tablet 150 mg, 2x sehari atau 1 tablet 300 mg 1x sehari ). Untuk terapi HIV lamivudin, dapat dikombinasikan dengan zidovudin atau abakavir.
7. Efek samping : Sakit kepala dan mual.
(Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, 2007)
F. Emtrisitabin
1. Mekanisme kerja
Merupakan derivate 5-fluorinatedlamivudin. Obat ini diubah kebentuk triposfat oleh ensim selular. Mekanisme kerja selanjutnya sama dengan lamivudin.
2. Resistensi
Resistensi silang antara lamivudin dan emtrisitabin.
3. Indikasi : Infeksi HIV dan HBV.
4. Dosis : Per oral 1x sehari 200 mg kapsul.
5. Efek samping : Nyeri abdomen, diare, sakit kepala, mual dan ruam.
(Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, 2007)
G. Abakavir
1. Mekanisme kerja
Bekerja pada HIV RT dengan cara menghentikan pembentukan rantai DNA virus
2. Resistensi
Disebabkan oleh mutasi pada RT kodon 184,65,74 dan 115.
3. Spektrum aktivitas : HIV ( tipe 1 dan 2 ).
4. Indikasi : Infeksi HIV.
5. Dosis
Per oral 600mg / hari ( 2 tablet 300 mg ).
6. Efek samping
Mual ,muntah, diare,reaksi hipersensitif (demam,malaise,ruam), ganguan gastro intestinal.
(Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, 2007)
II. NUCLEOTIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITOR ( NtRTI )
Tenofovir disoproksil fumarat merupakan nukleutida reverse transcriptase inhibitor pertama yang ada untuk terapi infeksi HIV-1. Obat ini digunakan dalam kombinasi dengan obat anti retrovirus lainnya. Tidak seperti NRTI yang harus melalui tiga tahap fosforilase intraselular untuk menjadi bentuk aktif, NtRTi hanya membutuhkan dua tahap fosforilase saja. Diharapkan berkurangnya satu tahap fosforilase obat dapat bekerja lebih cepat dan konversinya menjadi bentuk aktif lebih sempurna (Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, 2007).
A. Tenofovir Disoproksil
1. Mekanisme kerja
Bekerja pada HIV RT ( dan HBV RT ) dengan cara menghentikan pembentukan rantai DNA virus.
2. Resistensi
Disebabkan oleh mutasi pada RT kodon 65.
3. Spektrum aktivitas : HIV ( tipe 1 dan 2 ), serta berbagai retrovirus lainnya dan HBV.
4. Indikasi
Infeksi HIV dalam kombinasi dengan evafirens, tidak boleh dikombinasi dengan lamifudin dan abakafir.
5. Dosis : Per oral sehari 300 mg tablet.
6. Efek samping : Mual, muntah, Flatulens, dan diare.
(Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, 2007)
III. NON- NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITOR (NNRTI)
Merupakan kelas obat yang menghambat aktivitas enzim revers transcriptase dengan cara berikatan ditempat yang dekat dengan tempat aktif enzim dan menginduksi perubahan konformasi pada situs akif ini. Semuasenyawa NNRTI dimetabolisme oleh sitokrom P450 sehingga cendrung untuk berinteraksi dengan obat lain (Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, 2007).
A. Nevirapin
1. Mekanisme kerja
Bekerja pada situs alosterik tempat ikatan non subtract HIV-1 RT.
2. Resistensi
Disebabkan oleh mutasi pada RT.
3. Spektrum aktivitas : HIV ( tipe 1 ).
4. Indikasi
Infeksi HIV-1 dalam kombinasi dengan anti-HIV,lainnya terutama NRTI.
5. Dosis
Per oral 200mg /hari selama 14 hari pertama ( satu tablet 200mg per hari ), kemudian 400mg / hari ( 2 x 200 mg tablet ).
6. Efek samping
Ruam, demam, fatigue, sakit kepala, somnolens dan peningkatan enzim hati.
(Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, 2007)
B. Delavirdin
1. Mekanisme kerja : Sama dengan devirapin.
2. Resistensi
Disebabkan oleh mutasi pada RT. Tidak ada resistensi silang dengan nefirapin dan efavirens.
3. Spektrum aktivitas : HIV tipe 1.
4. Indikasi
Infeksi HIV-1, dikombinasi dengan anti HIV lainnya terutama NRTI.
5. Dosis
Per oral 1200mg / hari ( 2 tablet 200mg 3 x sehari ) dan tersedia dalam bentuk tablet 100mg.
6. Efek samping
Ruam, penningkatan tes fungsi hati, menyebabkan neutropenia.
(Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, 2007)
C. Efavirenz
1. Mekanisme kerja : Sama dengan neviravin
2. Resistensi : Disebabkan oleh mutasi pada RT kodon 100,179,181.
3. Spektrum aktivitas : HIV 1
4. Indikasi
Infeksi HIV- 1, dalam kombinasi dengan antiHIV lainnya terutama NRTI dan NtRTI.
5. Dosis
Peroral 600mg/hari (1Xsehari tablet 600mg), sebaiknya sebelum tidur untuk mengurangi efek samping SSP nya.
6. Efek samping
Sakit kepala, pusing, mimpi buruk, sulit berkonsentrasi dan ruam.
(Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, 2007)
IV. PROTEASE INHIBITOR ( PI )
Semua PI bekerja dengan cara berikatan secara reversible dengan situs aktif HIV – protease. HIV-protease sangat penting untuk infektivitas virus dan penglepasan poliprotein virus. Hal ini menyebabkan terhambatnya penglepasan polipeptida prekusor virus oleh enzim protease sehingga dapat menghambat maturasi virus, maka sel akan menghasilkan partikel virus yang imatur dan tidak virulen (Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, 2007).
A. Sakuinavir
1. Mekanisme kerja
Sakuinavir bekerja pada tahap transisi merupakan HIV protease peptidomimetic inhibitor.
2. Resistensi
Terhadap sakuinavir disebabkan oleh mutasi pada enzim protease terjadi resistensi silang dengan PI lainnya.
3. Spektrum aktivitas : HIV (1 & 2)
4. Indikasi
Infeksi HIV, dalam kombinasi dengan anti HIV lain ( NRTI dan beberapa PI seperti ritonavir).
5. Dosis
Per oral 3600mg / hari (6 kapsul 200mg soft kapsul 3 X sehari ) atau 1800mg / hari (3 hard gel capsule 3 X sehari), diberikan bersama dengan makanan atau sampai dengan 2 jam setelah makan lengkap.
6. Efek samping : Diare, mual, nyeri abdomen.
(Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, 2007)
B. Ritonavir
1. Mekanisme kerja : Sama dengan sakuinavir.
2. Resistensi
Terhadap ritonavir disebabkan oleh mutasi awal pada protease kodon 82.
3. Spektrum aktivitas : HIV (1 & 2 )
4. Indikasi
Infeksi HIV, dalam kombinasi dengan anti HIV lainnya (NRTI dan PI seperti sakuinavir).
5. Dosis
Per oral 1200mg / hari (6 kapsul 100mg, 2 X sehari bersama dengan makanan)
6. Efek samping : Mual, muntah , diare.
(Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, 2007)
C. Indinavir
1. Mekanisme kerja :Sama dengan sakuinavir.
2. Spektrum aktivitas : HIV (1 & 2 )
3. Indikasi
Infeksi HIV, dalam kombinasi dengan anti HIV lainya seperti NRTI.
4. Dosis
Peroral 2400mg / hari (2 kapsul 400mg setiap 8jam, dimakan dalam keadaan perut kosong, ditambah dengan hidrasi(sedikitnya 1.5L air / hari). Obat ini tersedia dalam kapsul 100, 200, 333,dan 400 mg.
5. Efek samping : Mual, hiperbilirubinemia, batu ginjal.
(Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, 2007)
D. Nelfinavir
1. Mekanisme kerja : Sama dengan sakuinavir.
2. Resistensi : Terhadap nelfinavir disebabkan terutama oleh mutasi.
3. Spektrum aktivitas : HIV (1 & 2 )
4. Indikasi
Infeksi HIV, dalam kombinasi dengan anti HIV lainya seperti NRTI.
5. Dosis
Per oral 2250 mg / hari (3 tablet 250mg 3 X sehari) atau 2500mg / hari (5 tablet 250mg 2 X sehari) bersama dengan makanan.
6. Efek samping : Diare, mual, muntah.
(Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, 2007)
E. Amprenavir
1. Mekanisme kerja : Sama dengan sakuinavir.
2. Resistensi
Terhadap amprenavir terutama disebabkan oleh mutasi pada protease kodon 50.
3. Spektrum aktivitas : HIV (1 & 2 )
4. Indikasi
Infeksi HIV, dalam kombinasi dengan anti HIV lainnya seperti NRTI.
5. Dosis
Per oral 2400mg/ hari (8kapsul 150 mg 2 X sehari, diberikan bersama atau tanpa makanan, tapi tidak boleh bersama dengan makanan.
6. Efek samping : Mual, diare, ruam, parestesia per oral / oral.
(Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, 2007)
F. Lopinavir
1. Mekanisme kerja : Sama dengan sakuanavir.
2. Resistensi
Mutasi yang menyebabkan resistensi terhdap lopinavir belum diketahui hingga saat ini.
3. Spektrum aktivitas : HIV (tipe 1dan 2)
4. Indikasi
Infeksi HIV dalam kombinasi dengan anti HIV lainnya seperti NRTI.
5. Dosis
Per oral 1000mg / hari(3kapsul 166.6mg 2 X sehari, setiap kapsul mengandung 133.3mg lopinavir + 33.3mg ritonavir), diberikan bersamaan dengan makanan.
6. Efek samping
Mual, muntah, peningkatan kadar koleterol dan trigliserida, peningkatan y-GT.
(Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, 2007)
G. Atazanavir
1. Mekanisme Kerja : Sama dengan sakuinavir.
2. Spectrum Aktivitas : HIV tipe 1 dan 2.
3. Indikasi
Infeksi HIV, dalam kombinasi dengan HIV lainnya seperti NRTI.
4. Dosis
Per oral 400 mg per hari (sekali sehari 2 kapsul 200 mg), diberikan bersama dengan makanan.
5. Efek samping
Hiperbilirubinemia, mual, perubahan EKG atau jarang.
(Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, 2007)
V. VIRAL ENTRY INHIBITOR
Enfuvirtid merupakan obat pertama yang masuk ke dalam golongan VIRAL ENTRY INHIBITOR. Obat ini bekarja dengan cara menghambat fusi virus ke sel. Selain enfuvitid, bisiklam saat ini sedang berada dalam studi klinis. Obat ini bekerrja dengan cara menghambat masukan HIV ke sel melalui reseptor CXCR4 (Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, 2007).
A. Enfurtid
1. Mekanisme kerja
Menghambat masuknya HIV-1 ke dalam sel dengan cara menghanbat fusi virus ke membrane sel.
2. Resistensi
Perubahan genotif pada gp41 asam amino 36-45 menyebabkan resistensi terhadap enfuvirtid, tidak ada resistensi silang dengan anti HIV golongan lain.
3. Indikasi
Terapi infeksi HIV-1 dalam kombinasi dengan antiHIV-lainnya.
4. Dosis
Enfurtid 90 mg (1ml) 2 kali ssehari diinjeksikan subkutan dengan lengan atas bagian paha enterior atau abdomen.
5. Efek samping
Adanya reaksi local seperti nyeri, eritema, proritus, iritasi dan nodul atau kista.
(Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, 2007)
PENGGUNAAN OBAT ANTIVIRUS
Tujuan utama terapi antivirus pada pasien imonnukompeten adalah menurunkan tingkat keparahan pennyakit dan komplikasinya, serta menurunkan kecepatan transmisi virus, sedangkan paa pasien dengan infeksi virus kronik, tujuan terapinya adalah mencegah kerusakan oleh virus orga visceral, terutama hati, paru, saluran cerna dan SSP (Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, 2007).
Antivirus dapat digunakan untuk prapilaksis, supresi (untuk menjaga agar replikasi virus berada di bawah kecapatan yang dapat menyebabkan kerusakan jaringan pada pasien terinfeksi yang asimtomatik).
a. Beberapa hal yang perlu dipertimbangkan dalam penggunaan obat terapi antivirus
b. Lamanya terapi
c. Pemberian terapi tunggal atau kombinasi
d. Interaksi obat
e. Kemungkinan terjadinya resistensi
(Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, 2007)
HIV-AIDS
Terapi HIV-AIDS dilakukan dengan cara mengkombinasikan beberapa obat untuk mengurangi viral loat atau (jumlah virus dalam darah). Agar menjadi sangat rendah atau dibawah tingkat yang terdeteksi untuk jangka waktu yang lama (Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, 2007).
Secara teoritis terapi kombinasi untuk HIV lebih baik dari pada mono terapi karena :
a. Menghidari atau menunda resistensi obat atau meluasnya cakupan terhadap virus dan memperlama efek
b. Peningkatan efikasi karena adanya efek adiktif atau sinergis.
c. Peningkatan target reserpoir jaringan atau sellular (contoh: limposit, makrofak) virus.
d. Gangguan pada lebih dari satu fase hidup virus
e. Penurunan toxisitas karena dosis yang digunakan lebih rendah.
(Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, 2007)
Walaupun obat retro-virus sudah mennjadi kunci penatalaksanaan HIV-AIDS, ada beberapa keterbataasan, yaitu :
1. Anti-retrovirus tidak mampu sepenuhnya memberantas virus.
2. Jenis HIV yang resisten sering muncul, terutama jika keputusan pasien pada terapi tidak hamper sempurna.
3. Penularan HIV melalui perilaku yang beresiko dapat terus terjadi walaupun viral load tidak terdeteksi.
4. Efek samping jangka pendek akibat pengobatan sering terjadi mual ringan termasuk anemia, neutropenia, mual, sakit kepala sampai yang berat missal hepatitis akut.
(Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI, 2007)
Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI. 2007. Farmakologi dan Terapi. Edisi Kelima. Jakarta : Gaya Baru.
Medicastore. 2006. Obat Antivirus Kulit. Tersedia di : http:// medicastore.com/apotik_online/obat_kulit/obat_anti_virus_kulit.htm. [Diakses tanggal 20 Oktober 2010].
No comments:
Post a Comment